Epigenética, la ciencia del cambio con un mensaje de responsabilidad y esperanza

El investigador Iñaki Martín Subero, protagonista de la IX conferencia sobre Medicina del estilo de vida con el título “Influencia epigenómica del estilo de vida”,  demostró paso a paso que “el genoma no es algo estable sino dinámico y modulable por la forma en la que vivimos”, con investigaciones que desvelan cómo la diferencia entre la edad biológica y la cronológica son el resultado de estilos de vida constructivos o destructivos. Pero no solo, también habló de la herencia epigenética que implica cómo la forma de vivir de un individuo afecta a su descendencia hasta la cuarta o la quinta generación, tanto positiva como negativamente. Además de apoyar cada descubrimiento con la ciencia que lo avala, relacionó el ADN con la galaxia y el universo, y la epigenética con el Tao, en un lenguaje accesible.

Para empezar el experto definió la genética o ADN como el libro que contiene las instrucciones para formar un ser vivo. “En cada una de nuestras células tenemos más de 3 000 millones de letras que componen este código genético, a los cuales llamamos nucleótidos”. Antes de seguir, quiso aclarar la dimensión de lo que hablaba: cada ser humano tiene 3 000 millones de letras dentro de cada célula, que si estirásemos tendríamos un hilo muy fino, invisible, de aproximadamente dos metros de largo. “Si os preguntarais por qué este científico de las células y las moléculas elige la galaxia (en sus diapositivas), la respuesta es que el universo interior y el universo exterior tienen bastantes cosas en común, en cuanto a sus magnitudes”.

El diámetro de la vía láctea es increíblemente grande, un 10 seguido de 21 ceros (10²¹ m), continuó. “Si hacemos un ejercicio de matemáticas muy sencillo, los dos metros de ADN en cada célula, lo multiplicamos por el número de células que tenemos en el cuerpo humano (3,7.1013), - estimación más actual de células que componen el cuerpo humano estándar -, y si buscamos cuántos humanos hay en la tierra ya nos estamos acercando a los 8 mil millones (7,9.109)”.

La multiplicación de estos tres datos, los dos metros de cada célula, por el número de células (3,7.10¹³) de cada humano, por el número de humanos en la tierra (7,9.10⁹), arroja un número dos órdenes de magnitud más largo que el diámetro de toda la vía láctea (2 m x 3,7.10¹³ x 7,9.10⁹ = 5,8.10²³ m). Y si estirásemos el DNA o ADN humano en la tierra, llegaríamos más allá de la galaxia, y si uniéramos el ADN de todos los seres que habitan la tierra, iríamos más allá de universo conocido. “La magnitud de lo que hay dentro a nivel molecular, se asemeja a la magnitud de las estrellas en el cielo”.

Genética y epigenética, cómo funcionan

El investigador explicó que si definimos la genética como una gran biblioteca con información, la epigenética nos dice cómo toda esa información se va a manifestar. "No todos los genes que tenemos en las células están expuestos y manifestándose en todas las células a la vez. En una célula se manifiesta un set de genes y en otras células se manifiestan otro set de genes para definir las diferentes funciones de cada tipo celular: la neurona, el Linfocito, el hepatocito. Así la epigenética determina qué regiones del genoma están abiertas y cuáles cerradas" (dijo de forma muy generalista).

La definición clásica y académica de la epigenética vendría a ser "la ciencia que estudia los cambios en la expresión de los genes independientemente de la secuencia del ADN". Es decir, que podemos cambiar la expresión de los genes sin cambiar la información y la secuencia de los genes. Se trata de un lenguaje molecular, compuesto de varios tipos de marcas, continuó. “Hablamos de la metilación del ADN como una de las marcas epigenéticas mejor estudiadas; tenemos las marcas de las histonas, son modificaciones químicas de unas proteínas que sirven para empaquetar el ADN, (esos dos metros de ADN en el núcleo celular), pero que tienen un papel muy importante a la hora de determinar el grado de compactación de la cromatina; también la accesibilidad de la cromatina y la estructura 3D del genoma. El genoma dentro del núcleo no es una maraña desordenada, sino que tiene estructuras con un papel muy importante a la hora de calcular la expresión de los genes. No solo es el “on-off, el abierto cerrado”, en realidad la epigenética define la función del genoma". (En el minuto 6:09, resumió las diferentes marcas epigenéticas y cómo dan función al ADN).

Para hacerlo más sencillo, Iñaki echó mano del “símil que habla de la epigenética como el software que controla el hardware, que en este caso sería la genética. Hace ya tres años lo aplicamos de una forma muy integradora y con mucha biología computacional a las leucemias y pudimos describir, por primera vez, el mapa de cómo funciona de forma aberrante el genoma de la leucemia. El resultado de esta investigación fue publicado por nature medicine, como The reference epigenome and regulatory chromatin landscape of chronic lymphocytic leukemia.

Epigenética, paso a paso

Según explicó con la mirada puesta en los legos, el epigenoma está afectado por factores intrínsecos del desarrollo celular, extremadamente regulado, y extrínsecos. Por no ser motivo de la conferencia, los factores intrínsecos los sintetizó en que un ser vivo tiene muchos tipos de células diferentes, con muchas funciones, pero todas ellas parten del mismo genoma. “Fijaros que al principio todos nosotros éramos dos células, óvulo y espermatozoide, que se unieron en una. Los genomas de mamá y papá se fusionaron y esto se empezó a desarrollar y desarrollar, a crear diversidad, a generar tejidos, órganos, con muchos tipos de células pero con un mismo material genético. Por ejemplo, una neurona expresará un set de genes asociados a la forma y a la función de la neurona mientras que una célula muscular expresará un set de genes diferentes. Sucede así porque la epigenética hace que se abran y cierren zonas del genoma de forma muy regulada y muy muy coordinada para dar lugar a un organismo a partir de esa información del genoma, de cómo se manifieste, de cómo se exprese… De ahí los programas epigenéticos exquisitamente regulados”, dijo antes de avanzar sobre el otro componente, "los factores extrínsecos que son los que vienen de fuera y nos pueden afectar”, motivo de esta conferencia.

Sobre el estilo de vida (factores extrínsecos) y el epigenoma constató que ya hay muchísimos estudios en distintos contextos (dietas, fumar o no, hacer ejercicio o no, interacciones sociales, etcétera), por lo que quiso ir un poquito más allá de la epigenética no solo como interruptor de los genes, sino como la ciencia del cambio, tal y como se la llama desde hace unos años, y que interrelacionó con el taoísmo: “La epigenética es la ciencia de cómo a partir de un mismo material genético se puede dar vida a muchísimas cosas y no solo darle vida sino cambiarlo. Como estudiante que he sido de las artes y la meditación taoísta, llama la atención que el I Ching, el libro clásico de la filosofía taoísta, se llame el libro de los cambios y la epigenética sea la ciencia de los cambios. Es curioso que la estructura del I Ching y la del código genético tengan similitudes increíbles”. A los interesados recomendó investigar más por su cuenta.

Continúo su exposición con la forma más sencilla de explicar la epigenética, como el on-off, el interruptor que hace que un gen se exprese y otro que no se exprese, a partir de dos ejemplos con modelos animales, en concreto del “peculiar modelo Agouti”. En una misma camada de ratones los hay con el pelaje más oscuro y relativamente pequeños, y otros con el pelo amarillo y más grandes con tendencia a la obesidad y muchas otras enfermedades. A simple vista, se puede inferir que unos comen más zanahoria y otros más brócoli. Pero no es tanto lo que ellos comen, sino lo que comió la madre cuando estaba embarazada. Precisamente fue este estudio – confesó – lo que le llevó a dedicarse a la epigenética “pura y dura”, tras la conferencia del investigador Randy L. Jirthe, PhD, Department of Radiation Oncology, Duke University Medical Center,Durham, North Carolina, USA, (Early Nutrition, Epigenetic Changes at transposons and Imprinted Genes, and Enhanced Susceptibility to Adult Chronic Diseases).

“Lo curioso de este estudio es que identificaron que la epigenética de una región concreta del ADN, (en concreto la metilación del ADN en una región del genoma), se correlacionaba muy claramente con el pelaje y también con la predisposición a enfermedades de algunos de los hermanos de la camada. Para el estudio, muy en síntesis, lo que hicieron fue alimentar a las madres embarazadas del fenotipo más alterado, con un suplemento alimenticio, básicamente ácido fólico, con lo que conseguían aumentar los niveles de metilación globalmente y con esto hacían que la proporción de ratones sanos fuese clarísimamente superior”. Así que el misterio no tenía que ver con la dieta de los bebés ratones, lo que implicaba que “la clásica herencia mendeliana, (alelos y genes)” no era la que mandaba sino la alimentación de la madre cuando estaba embarazada. “Para mí fue algo que me abrió la mente y por lo que quise dedicar mi vida profesional a esta área”.

Epigenetic programming by maternal behavior fue el segundo artículo que le impactó profundamente e iba más allá. No solo era crucial la alimentación de la madre durante el embarazo, sino el comportamiento materno con los recién nacidos. Este era capaz de afectar la epigenética de una zona concreta del cerebro (la del receptor de glucocorticoides), con un papel esencial en la respuesta al estrés.

El estudio se realizó con la llamada rata noruega con un fenotipo muy peculiar que desde la psicología se denomina low licking and grooming, madres que cuando tienen los bebés los dejan en un lado de la caja y no les hacen ni caso. Por el contrario, está el tipo de ratas madres, high licking and grooming que están continuamente chupándolos, acariciándolos, dándoles de comer, limpiándolos. Son los dos extremos pero la misma especie.

Con esta investigación lo que vieron es que en el cerebro de los ratoncitos con madres que no los cuidaban bajaba la metilación del ADN a un 10 por ciento, lo que hacía que hubiera una proteína relacionada con la respuesta al estrés. Así los ratones bebés mal cuidados de adultos desarrollaron respuestas al estrés mucho más grandes que aquellos que habían sido bien cuidados de pequeños.

La conclusión es que el comportamiento materno en la edad temprana en los ratones, al menos en los primeros siete días de vida, altera la respuesta al estrés de la descendencia ante cambios epigenéticos en el gen glucocorticoide.

“Fijaros que aquí” – insistió – “el comportamiento materno se está traduciendo en señales moleculares, sobre todo a través de la serotonina, la hormona del placer, que entra dentro de las células y consigue cambiar el epigenoma, lo que a su vez cambia el desarrollo de partes del cerebro y la función en cuanto a las respuestas al estrés. Este estudio también fue muy revolucionario”. Hoy día el estrés es la enfermedad más prevalente, recordó.

¿Es capaz el estrés de modular, cambiar, el epigenoma?

Para responder hizo mención a Stress, burnout and depression: A systematic review on DNA methylation mechanisms, una revisión de cientos de estudios muy reciente sobre el estrés, el burnout y la depresión, donde se ve que hay determinados genes que de forma consistente cambian la metilación en el estrés psicosocial y en la depresión, que también se asocia con el modelo anterior en ratones. De hecho el gen NR3C1 es la versión humana de los efectos de glucocorticoide en los ratones.

Pero la epigenética, volvió a insistir, no es solo el interruptor que dice qué genes están abiertos y cuáles cerrados, también tiene una función relativamente novedosa, y es que tiene memoria. “¿A qué me refiero cuando digo que tiene memoria?”. Para responder se refirió a dos estudios hechos en su laboratorio relacionados con el cáncer patológico.

En 2012, descubrieron que los diferentes tipos de leucemia mantienen una memoria epigenética. Explicó que el cáncer es una evolución molecular, en la que cambia la epigenética y la genética en relación a las células sanas. Sin embargo, pese a todos estos cambios de comportamiento de las células y de su función, las células de la leucemia mantienen una memoria epigenética de la célula de la cual se originaron. “A partir de ahí pudimos determinar que varios tipos de célula de origen en un mismo tipo de leucemia, determina el curso empírico de los pacientes en el futuro”.

Otro descubrimiento más reciente, publicado el pasado año, trata sobre la metilación del ADN, que tiene memoria de cuánto se han dividido y cuánto han crecido las células en el pasado. Iñaki y su equipo crearon un algoritmo para cuantificar esta historia (la proliferación de las células), en más de mil pacientes que correlacionaron con su comportamiento clínico futuro. En síntesis, pudieron observar que aprendiendo del pasado podían predecir el futuro. Así, de forma prácticamente personalizada, sabiendo en cada paciente cómo sus células se habían comportado en el pasado (gracias a esta memoria del comportamiento y el crecimiento pasado), pueden predecir cuando un paciente puede requerir tratamiento y en algunos casos cuando posiblemente iba a fallecer.

Edad biológica versus cronológica

La epigenética como reloj biológico fue otro de los aspectos que diseccionó. “Al acumular cambios de forma lineal conforme pasa el tiempo puede funcionar como un reloj biológico”, expuso.

En 2013 Steve Horvath, de la Universidad de California, publicó _DNA methylation age of human tissues and cell types. "_Este investigador hizo un análisis increíble con muchísimas muestras y vio que la metilación del ADN crea un algoritmo que podía predecir la edad cronológica de una forma increíblemente precisa", explicó, antes de mostrar un ejemplo, con una correlación de 0.85, (“no es la mejor correlación pero lo he puesto por algo”), y pidió atención (minuto 21:44) al eje de la “X” con la edad cronológica y al eje de la “Y” con la edad predicha por el algoritmo, con "una correlación buenísima". “Lo que les quiero mostrar es que para individuos de 50 años de edad biológica cronológica, la medida por la metilación de la epigenética son 60 años. En cambio hay individuos de 50 años que a nivel celular tienen 40 años. ¿Qué significa? Hay aspectos”, respondió, “de nuestro estilo de vida que aceleran este reloj biológico y nos envejecen prematuramente, mientras que hay otros aspectos de nuestro estilo de vida que hacen lo opuesto, lo retrasan o hacen que no vaya tan rápido. El estrés, el índice de masa corporal, enfermedades neurodegenerativas, el cáncer como factores que aceleran el reloj biológico y otros como dieta sana, ejercicio… que lo desaceleran".

Al reloj biológico de Horvath le siguieron otros como el de Levine y Greenway, el más actual evolución del de Horvath, utilizado para el estudio A systematic review of biological, social and environmental factors associated with epigenetic clock acceleration, donde se ven los factores del estilo de vida que capturan estos relojes y que afectan a su magnitud.

Como mostró, el de Greenway es el que más se modula con el estilo de vida, en el que se aprecia cómo fumar tiene un efecto acelerador de la edad biológica, junto a la depresión, el índice de masa corporal, el estatus económico bajo o la función pulmonar deficiente. En cambio, la actividad física es uno de los grandes desaceleradores.

Aunque queda mucho por hacer, dijo, la gran revelación es que tener una edad biológica más avanzada que la cronológica implica (de media) morir antes, afirmación que demostró con el estudio DNA methylation age of blood predicts all-cause mortality in later life que compara la mortalidad por cualquier causa, atendiendo a la edad biológica menor que la cronológica, superior o igual. “Lo que dice es que del cien por cien de personas vivas, fallecen antes los que tienen una edad biológica superior a la cronológica, les siguen los que coincide su edad biológica y cronológica, y por último viven más los que tienen el patrón opuesto, es decir, los individuos con una edad biológica inferior a la cronológica.

Una de las buenas noticias, según el investigador, es que la edad biológica es potencialmente reversible. En el estudio Potential reversal of epigenetic age using a diet and lifestyle intervention: a pilot randomized clinical trial, publicado recientemente, hicieron una intervención basada en alimentación, con probióticos y suplementos alimenticios, una buena calidad de sueño y ejercicios de relajación.

“Después de un programa de ocho semanas muy consistente y muy bien llevado estudiaron el reloj epigenético de 40 individuos; 20 siguieron su vida normal y otros 20 hicieron este programa. Lo que observaron en el grupo que siguió la intervención fue la disminución de la edad biológica (de media) unos tres años. Algunos fueron seis años, otros no se redujo nada; en muy pocos aumentó. Pero se vio que potencialmente se puede revertir la edad biológica cambiando el estilo de vida”, explicó paso a paso en el minuto 26.

Reloj epigenético y meditación

Iñaki, también meditador, hizo mención, a “la práctica meditativa, la práctica del autodescubrimiento, de la autobservación que tanto interesa a Nirakara”, a partir del estudio Epigenetic clock analysis in long-term meditators, que si bien calificó de anecdótico por el bajo tamaño muestral, tenía aspectos interesantes como haber estudiado la metilación del ADN y el reloj epigenético en meditadores con diferentes experiencias de meditación, (5 años, 30 años y no meditar). Aunque globalmente no había un efecto muy claro, lo que sí observaron es cómo cambiaba la edad biológica respecto a la cronológica según los años de práctica. “Se vio que los meditadores que llevaban más años practicando tenían una mayor desaceleración de la edad biológica con una correlación en este grupo básicamente lineal. Por tanto, este estudio (anecdótico) sugiere que la práctica meditativa ralentiza el envejecimiento celular”, dijo.

A continuación hizo referencia a tres estudios sobre estrés en diferentes contextos. Uno de ellos – A DNA methylation clock associated with age-related illnesses and mortality is accelerated in men with combat PTSD – analiza a veteranos de Estados Unidos con síndrome postraumático después de combate cuyo reloj biológico es superior al cronológico.

Accelerated DNA methylation age in adolescent girls: associations with elevated diurnal cortisol and reduced hippocampal volume relacionó en chicas adolescentes los niveles de cortisol como medida biológica y encontraron que las jóvenes con mayor nivel de estrés o de cortisol tenían una edad biológica superior a la cronológica.

En otro estudio más global Lifetime stress accelerates epigenetic aging in an urban, African American cohort: relevance of glucocorticoid signaling sobre estrés general a lo largo de la vida en una ciudad de Estados Unidos, vieron lo mismo, una aceleración del envejecimiento celular.

La práctica meditativa, así como las intervenciones en salud, calidad del sueño… parecen que logran lo opuesto que el estrés.

Estudio de Nirakara sobre estrés crónico

¿Es posible tener un impacto positivo en personas con estrés crónico en un formato de cuatro días intensivos? ¿Qué cambios epigenéticos, psicológicos, neurológicos podríamos encontrar? 

En este contexto junto con Nirakara, desveló un nuevo proyecto con la intención de responder a estas preguntas, “que ya llevamos un par de años madurándolo” para realizar una intervención basada en un programa de MBSR pero más intensivo, con individuos de alto estrés que presumiblemente tendrán una edad biológica superior a la cronológica. “Queremos ver si con esta intervención conseguimos ralentizar, revertir, no solo su reloj biológico, sino muchas otras variables epigenéticas que vamos a medir, tanto a nivel de genes concretos, como de variables biológicas, psicológicas y neurológicas".

Liderado por el propio Iñaki, cuenta también con Gustavo G. Diez (análisis de datos de neurobiología) y Carmelo Vásquez (área de psicología y de bienestar). “Como veis en sus caras”, dijo, “son dos individuos con mucho trabajo pero con bajo nivel de estrés. Son resilientes al estrés. Para esta investigación necesitamos personas cuya calidad de vida esté disminuida por altos niveles de estrés, que realmente estén en estado de sufrimiento, con la idea de presentar este protocolo como potencial tratamiento".

Según avanzó, el diseño experimental partirá de 60 individuos, en dos grupos de 30 y 30. Uno empezará la práctica mientras que el otro se quedará en el mismo sitio, con la misma alimentación, pero sin prácticas, con la opción de hacer lo que quieran.

El programa tendrá un total de nueve días en los que se realizarán tres medidas. Los participantes harán el intensivo en cuatro días y el resto de los días podrán descansar en un entorno privilegiado. Se tomarán muestras de sangre en tres tiempos durante los nueve días, además de una muestra después de cuatro a seis meses tras la intervención. Paralelamente, se llevará a cabo un estudio de la actividad funcional del cerebro y evaluación psicológica. Estudiarán variables epigenéticas, psicológicas, neurológicas e inmunológicas, tal y como se explica en nuestra página web. 

A la audiencia animó si conocían o se consideraban afectados por altos niveles de estrés a participar en este estudio, que ya está en proceso de selección de personas con alto grado de estrés.

Herencia epigenética

Su mensaje final llamó a la responsabilidad de lo que hacemos con nuestra vida, a través de nuestro estilo de vida. “Tanto un estilo de vida destructivo, como un estilo de vida que potencia nuestro bienestar, no solo repercute en nosotros a nivel individual. ¿Por qué digo esto? Cada vez hay más estudios que hablan de una herencia epigenética, que la salud de una persona, que su estilo de vida podría estar afectado por el estilo de vida de generaciones pasadas. La prestigiosa revista Science y otros artículos desde ya hace prácticamente 20 años, sugieren que la herencia epigenética y el estilo de vida tienen algo que decir.

Defendió su afirmación con el estudio Time to take epigenetic inheritance seriously de diferentes especies, como plantas, moscas, gusanos, peces, pájaros y humanos, que describe cómo el comportamiento de los antepasados en relación por ejemplo al consumo de alcohol o fumar, correlaciona con el estado de salud de la descendencia (hijos y nietos). “En el caso de los humanos una exposición de un estilo de vida concreto puede dar lugar no solo a la modificación en las células somáticas, sino también en las células germinales, las células que son capaces de dar vida. Determinados aspectos en nuestro estilo de vida pueden afectar al estado de salud de la descendencia hasta cuatro y cinco generaciones. Hemos visto el impacto potencial en el ratón Agouti. Algunos dirán, ¡pues mi estilo de vida me afecta solo a mí! No es así, potencialmente afecta también a tu descendencia”.

Iñaki Martín Subero quiso cerrar su conferencia con palabras que apelaban a la responsabilidad y la esperanza. “Si la genética está escrita en piedra y es muy estable, en cambio la epigenética es maleable, dinámica, reversible y nos trae dos mensajes muy muy importantes: uno es la responsabilidad. Nuestro estilo de vida afecta a cómo funcionan nuestras células y no solo nuestras células, sino potencialmente al estado de salud de nuestro organismo y de la descendencia. Si en el primero habló de responsabilidad, en el segundo de esperanza. Al ser reversible cambiando el estilo de vida, seremos capaces de revertir estados destructivos y lograr estados de mayor bienestar”, con estas misivas finalizó dando las gracias a todos los asistentes para dar paso al coloquio al que también asistieron Carmelo Vázquez y Gustavo G. Diez, y que se puede seguir a partir del minuto 38.

(Este texto es una transcripción sintetizada y editada de la videoconferencia que se puede ver íntegramente en este enlace).